【熱點應(yīng)用】ADC藥物的研發(fā)如何更高效？

更新時間：2024-12-26 點擊次數(shù)：1056

本文摘要

在腫瘤治療中展現(xiàn)強(qiáng)大治療潛力的ADC藥物，其大規(guī)模商業(yè)化很大程度上是基于偶聯(lián)技術(shù)的突破，更智能的連接子真正實現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)釋放，讓ADC藥物的療效和安全性得到了顯著的提升。為應(yīng)對ADC藥物高研發(fā)成本，降低失敗風(fēng)險，表征關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）是此類藥物研發(fā)生產(chǎn)的關(guān)鍵所在。本文介紹了馬爾文帕納科貫穿ADC藥物研發(fā)全過程的多種表征技術(shù)及其在評估結(jié)合活性、優(yōu)化穩(wěn)定性及控制顆粒形成等領(lǐng)域的相關(guān)應(yīng)用。

近年來，抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）逐漸成為生物技術(shù)領(lǐng)域的明星產(chǎn)品，其機(jī)制——結(jié)合抗體的靶向性與高毒性小分子藥物的強(qiáng)效殺傷力，為癌癥治療提供了精準(zhǔn)且高效的解決方案。根據(jù)最新數(shù)據(jù)，全球癌癥患者每年新增約2000萬例，而ADC藥物已在腫瘤治療中展現(xiàn)出強(qiáng)大的治療潛力。以Enhertu為例，2023年該藥物為其開發(fā)者阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）帶來了25億美元的銷售收入，成為多個ADC重磅藥物之一。2023年，全球ADC市場總規(guī)模突破百億美元大關(guān)。在中國市場，ADC領(lǐng)域同樣發(fā)展迅猛，2024年多款A(yù)DC產(chǎn)品通過License-out模式實現(xiàn)了高額交易，為行業(yè)注入了強(qiáng)勁的增長動力。

ADC藥物的崛起并非偶然，其成功得益于多年來生物技術(shù)的進(jìn)步和創(chuàng)新。單克隆抗體的研發(fā)已經(jīng)有近40年的歷史，ADC所使用的高毒性藥物（如DNA和微管抑制劑）也有著長期的研究基礎(chǔ)。但真正推動ADC大規(guī)模商業(yè)化的是近年來偶聯(lián)技術(shù)的突破。

早期的連接子（linker）技術(shù)因化學(xué)穩(wěn)定性差而導(dǎo)致藥物在非特定位置釋放，顯著縮小了治療窗口。此外，連接子的容量有限，也限制了抗體所能攜帶藥物的數(shù)量。而過去10-15年中，隨著更智能的連接子被設(shè)計出來，通過pH敏感性或靶細(xì)胞內(nèi)切割機(jī)制實現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)釋放，ADC的療效和安全性得到了顯著提升。這些技術(shù)進(jìn)步極大地擴(kuò)展了ADC的治療窗口，降低了藥物對健康組織的副作用，同時zui大化了對病變組織的打擊力度。

ADC藥物的研發(fā)成本高，同時面臨著失敗風(fēng)險。表征關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）是降低研發(fā)風(fēng)險、提高產(chǎn)品成功率的關(guān)鍵所在。

01丨關(guān)鍵質(zhì)量屬性表征的挑戰(zhàn)與機(jī)遇

ADC藥物的成功依賴于多個因素，包括抗體與抗原結(jié)合后的效果、藥物載荷對抗體穩(wěn)定性的影響，以及聚集行為等。其中，以下問題尤為關(guān)鍵：

偶聯(lián)對結(jié)合活性的影響：常用的賴氨酸偶聯(lián)策略可能改變抗體的結(jié)合區(qū)域，從而降低藥物靶向性與療效。
抗體穩(wěn)定性的降低：偶聯(lián)的高疏水性小分子藥物往往會影響抗體的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，增加聚集傾向，縮短藥物保質(zhì)期。
亞微米顆粒的形成：亞微米顆粒可能引發(fā)免疫原性反應(yīng)，是監(jiān)管機(jī)構(gòu)日益關(guān)注的重點。

面對ADC研發(fā)中的復(fù)雜挑戰(zhàn)，馬爾文帕納科提供了一系列先進(jìn)的表征工具，覆蓋研發(fā)全過程，幫助企業(yè)科學(xué)應(yīng)對問題并優(yōu)化開發(fā)效率。

結(jié)合活性評估

WAVE分子互作儀

基于光柵耦合干涉技術(shù)（GCI）的無堵塞微流體技術(shù)，高靈敏度，可快速篩選多種類型樣品的結(jié)合動力學(xué)數(shù)據(jù)。

MicroCal PEAQ-ITC等溫滴定量熱儀

在生理條件下無標(biāo)記表征結(jié)合強(qiáng)度和機(jī)制，探索偶聯(lián)對抗體結(jié)合活性的影響。

穩(wěn)定性與結(jié)構(gòu)表征

MicroCal PEAQ-DSC差示掃描量熱儀

DSC被譽(yù)為生物藥結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性分析的金標(biāo)準(zhǔn)，可用于蛋白質(zhì)工程、配方優(yōu)化和批間比較，滿足21 CFR Part 11法規(guī)要求。

圖1：使用DSC研究ADC高級結(jié)構(gòu)（HOS）的相似性

圖2：DSC用于ADC配方優(yōu)化篩選

聚集與亞微米顆粒分析

Zetasizer 納米粒度電位分析儀

通過動態(tài)光散射（DLS）快速檢測聚集行為，并提供電位信息，幫助評估ADC的表面電荷狀態(tài)和聚集風(fēng)險。

OMNISEC GPC系統(tǒng)

配備光散射檢測器的體積排阻色譜，可定量檢測聚集體并評估藥物抗體比（DAR）。

NanoSight Pro 納米顆粒跟蹤分析儀

基于納米顆粒跟蹤分析（NTA），為亞微米顆粒的高分辨率尺寸和濃度分析提供支持，有效控制潛在免疫原性顆粒。

從研發(fā)到生產(chǎn)的全程支持

馬爾文帕納科的技術(shù)與專業(yè)知識貫穿ADC藥物的研發(fā)全過程，無論是評估結(jié)合部位與活性、優(yōu)化穩(wěn)定性，還是控制顆粒形成，都能為企業(yè)提供全面支持。在這個充滿潛力的領(lǐng)域，我們助力研發(fā)企業(yè)在提高效率和質(zhì)量的同時，降低研發(fā)失敗的風(fēng)險，幫助更多創(chuàng)新療法造福患者。